近年来，PARP 抑制剂广泛用于上皮性卵巢癌，多项临床研究证实患者有显著获益，它已经改变了这类肿瘤的诊疗策略。进一步研究发现，对患者做相关的生物标志物检测，有助于指导合理用药，改善无进展生存期。
目前与 PARP 抑制剂相关的标志物主要有几类，BRCA1 与 BRCA2 基因突变、HRR 基因突变、BRCA1 与 RAD51C 启动子甲基化、HRD 状态。其中 BRCA 基因突变与 HRD 最常用，已经获批作为伴随诊断。于是问题来了，HRR 基因突变能不能成为下一个指导 PARP 抑制剂用药的标志物。
HRR 与 HRD 不是一回事
同源重组修复也就是 HRR，是 DNA 双链损伤的重要修复方式，这是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中关键蛋白是 BRCA1 和 BRCA2。
除 BRCA1 与 BRCA2 之外，其他 HRR 基因突变也可能导致细胞对 PARP 抑制剂敏感，但不同基因突变带来的敏感性可能不同。由于目前 HRR 基因突变在上皮性卵巢癌中的研究证据有限，对它的临床意义要谨慎解读。
同源重组修复缺陷也就是 HRD，指的是 DNA 双链断裂失去了通过同源重组修复的能力。在肿瘤细胞内，PARP 抑制剂通过抑制 PARP 酶，使 PARP 不能从 DNA 复合物中解离出来，从而阻断后续修复过程，导致双链断裂积累。如果患者 HRD 状态为阳性，肿瘤细胞无法完成修复，最终走向死亡。
BRCA 检测的三重意义
BRCA1 与 BRCA2 是重要的抑癌基因，对维持细胞正常生长增殖至关重要，也是维持 HRR 功能最重要的基因。它的检测价值体现在三个层面。
第一是疗效预测。靶向药物能延长上皮性卵巢癌患者的无进展生存期，与未携带突变者相比，BRCA 突变的患者对靶向药物应答率更高，生存期延长更多。BRCA 检测还有助于识别对铂类化疗敏感的突变患者。
第二是预后判断。除诊断分期、组织学检查与手术切除范围之外，BRCA 突变情况是一个重要的预后因子。
第三是风险评估。在普通人群中，BRCA 检测有助于找出罹患上皮性卵巢癌与乳腺癌风险较高的女性，帮助她们和家属提前制定预防策略。
HRD 检测为什么更重要
HRD 检测的意义在于扩大获益人群。无论是否携带 BRCA 突变，HRD 阳性患者对单药或者联合使用 PARP 抑制剂都有更高的敏感性与治疗获益。在上皮性卵巢癌中，HRD 阳性人群占比接近一半，而 BRCA 突变人群约占两成，HRD 检测把可能获益的人从两成扩大到近五成。
它同时能帮助判断预后。通过对患者做 HRD 检测，可以进一步预测靶向治疗的效果，为方案选择提供依据。
HRR 突变的预测能力有限
一项针对一线维持治疗的探索性分析给出了明确答案。在奥拉帕利联合贝伐珠单抗的研究中，非 BRCA 的 HRR 突变患者比例并不高，大约在百分之四到一成之间。
分析结果显示，无论采用哪一种检测组合，也不论组合覆盖的基因数量多少，非 BRCA 的 HRR 突变都不能预测奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持的疗效。即使在这一小部分人群中，HRD 仍然可以预测获益。基因组不稳定性评分与 HRR 突变，两者不能互相替代。
这个结论与指南推荐一致。目前的推荐是根据 BRCA 突变与 HRD 检测来选择相应的一线维持方案，而不是看 HRR 突变的有无。
指南怎么看
另一项研究在设计之初就按 HRD 状态做了分层，第一个证实尼拉帕利用于初治晚期上皮性卵巢癌含铂化疗后一线维持，在所有 HRD 状态亚组中都有明确获益。
具体数字是，HRD 阳性人群疾病进展风险下降五成七，其中 BRCA 突变者下降六成，非突变者下降五成。HRD 阴性人群疾病进展风险下降三成二。无论 HRD 状态如何都有临床获益，全人群疾病进展风险下降三成八。
指南推荐，不论是初治、复发还是未控的上皮性卵巢癌患者，都应做肿瘤分子检测，至少包括 BRCA1 与 BRCA2、微卫星不稳定状态，并考虑 HRD 检测。在针对不同 HRD 状态的推荐中，尼拉帕利是唯一被推荐用于晚期上皮性卵巢癌全人群一线维持治疗的 PARP 抑制剂。
把以上内容收在一起，可以得到一个清楚的专业综述结论。HRR 不等于 HRD，HRD 检测仍是判断 PARP 抑制剂一线维持能否获益的关键依据。非 BRCA 的 HRR 突变目前无法作为预测疗效的指标，HRR 检测也不能替代 HRD 检测。一线精准治疗的分层依据，依然是 BRCA 突变与 HRD，这与全球各大指南的推荐一致。
